Вифенд: инструкция, отзывы, аналоги, цена в аптеках

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противогрибковый препарат группы триазолов, имеющий широкий спектр действия. Механизм действия связан с ингибированием биосинтеза эргостерола, необходимого для построения клетки гриба. Противогрибковая активность препарата включает все штаммы Candida spp., штаммы Aspergillus spp., а также Scedosporium spp, которые практически не чувствительны к прочим противогрибковым средствам.

Эффективен при инфекциях, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Blastoschizomyces capitatus, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Conidiobolus coronatus, Exserohilum rostratum, Fonsecaea pedrosoi, Exophiala spinifera, Madurella mycetomatis, Penicillium spp.

Фармакокинетика

Полностью всасывается при приеме внутрь. Биодоступность составляет 96%. Сmах в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей Сmах снижается на 34%. Всасывание не зависит от кислотности желудочного содержимого. Активно распределяется в ткани и определяется в спиномозговой жидкости. Связывание с белками — 58%.

Метаболизируется изоферментами цитохрома Р450. Фермент CYP2C19 играет важную роль при этом, но обладает генетическим полиморфизмом (пониженный метаболизм у 20% азиатов). Основной метаболит (72% среди всех метаболитов) — N-оксид. Он обладает незначительной противогрибковой активностью. С мочой в неизмененном виде выводится 2% дозы, причем большая часть в течение 96 ч после применения препарата. Период полувыведения составляет 6 часов.

Инструкция по применению Вифенда: способ и дозировка

Таблетки, покрытые оболочкой 

следует принимать внутрь по крайней мере за 1 ч. до или через 1 ч. после еды.

Лиофилизат

вводят только в виде инфузии со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч. Раствор нельзя вводить в/в струйно.

Перед внутривенной инфузией порошок вориконазола следует растворить и развести в специально предназначенных для этого инфузионных растворах по схеме, подробно описанной в аннотации к препарату.

Там же дается схема перерасчета необходимого количества препарата на килограмм веса пациента.

Взрослым Вифенд назначают в/в в первые сутки в дозе, необходимой для достижения концентрации препарата в крови, близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Для достижения насыщающей дозы в первые сутки: в/в-6мг/кг каждые 24 час; внутрь -400мг каждые 24 час (пациентам с массой тела 40кг и более) и 200мг каждые 24 час (пациентам с массой тела менее 40кг).

В последующие дни необходимо применение поддерживающей дозы.

При профилактике прорывных инфекций – в/в 3 мг/кг каждые 12 ч, внутрь -200 мг каждые 12 ч и 100 мг каждые 12 ч, в зависимости от массы тела.

При тяжелых инвазивных кандидозных инфекциях, устойчивых к флуконазолу, при инвазивных аспергиллезах и инфекциях, вызванных Scedosporium и Fusarium, а также при других серьезных плесневых инфекциях – в/в 4 мг/кг каждые 12 ч, внутрь-200 мг каждые 12 ч и 100 мг каждые 12 ч, в зависимости от массы тела.

Вифенд: инструкция, отзывы, аналоги, цена в аптеках

При кандидозе пищевода, вызванного С. albicans, у больных с иммунодефицитом – внутрь 200 мг каждые 12 ч и 100 мг каждые 12 ч в зависимости от массы тела.

Режим дозирования Вифенда

Доза для в/в введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. при недостаточной эффективности проводимой терапии

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола и возраста не требуется.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Опыт применения препарата Вифенда у детей до 2 лет ограничен, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования.

Схемы применения препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет, использованные в фармакокинетических исследованиях, представлены в таблице. Насыщающая доза (первые 24 ч)- 6 мг/кг каждые 12 ч. Поддерживающая доза (после первых 24 ч)- 4 мг/кг каждые 12 ч. Для детей в возрасте от 12 лет до 16 лет режим дозирования препарата такой же, как для взрослых.

Лечение: антидот не известен, при необходимости проводят симптоматическую терапию, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Лечение начинают с внутривенного введения, а после клинического улучшения переходят на пероральные формы препарата. Действие препарата при внутривенном введении в два раза выше, чем при приеме внутрь в такой же дозе. Лечение проводится под строгим врачебным контролем.

Таблетки Вифенд следует принимать внутрь за 1 час до или через 1 ч после еды. Взрослым назначают в первые сутки в насыщающей дозе — 400 мг каждые 12 часов пациентам с весом более 40 кг и 200 мг каждые 12 часов при весе пациента менее 40 кг. Поддерживающие дозы при всех заболеваниях составляют 200 мг каждые 12 часов у больных с весом более 40 кг. В данном случае целесообразнее назначать Вифенд 200 мг.

Больные с весом менее 40 кг принимают 100 мг препарата каждые 12 часов. Поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг и соответственно до 150 мг в зависимости от веса больного. Если отмечается плохая переносимость препарата в этой дозе ее снижают вновь до 200 мг (или 100 мг) и принимают каждые 12 часов.

Суспензия Вифенд готовится путем добавления к порошку воды в количестве 46 мл в два приема. Отмеривается вода мерной чашкой. Затем следует хорошо встряхнуть флакон для получения суспензии. Готовая суспензия годна в течение 14 дней, поэтому на флаконе нужно отметить конечный срок годности. Перед употреблением флакон хорошо встряхивают течение 10 секунд.

Если по мнению врача доза неэффективна, она увеличивается до 7,5 мл суспензии (300 мг) для пациентов с весом более 40 кг или до 3,75 мл (150 мг) для пациентов с весом менее 40 кг. Длительность перорального лечения зависит от результатов микологического исследования, но в целом не должна превышать 6 месяцев.

Вифенд: инструкция, отзывы, аналоги, цена в аптеках

Профилактический прием препарата после трансплантации начинают в день ее проведения и продолжают до 3-х месяцев. В редких случаях профилактику продлевают до 6 месяцев если проводится иммуносупрессивная терапия или развивается реакция «трансплантат против хозяина». Режим дозирования при профилактике такой же, как и при лечении.

Случаи передозировки отмечались у детей, которым вводилась доза, превышающая рекомендованную в пять раз. Антидот не известен. При передозировке препарата, принятого внутрь, проводится промывание желудка, показана симптоматическая терапия. Действующее вещество удаляется при гемодиализе.

Вориконазол Канон, Вориконазол Тева, Виканд, Бифлурин.

Препарат Вифенд® является препаратом первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза, который развивается у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию при гранулематозной и миеломной болезни, у больных острыми лейкозами. Инвазивные микозы являются довольно частым осложнением после аллогенной трансплантации органов, поэтому необходима адекватная профилактика, которая является условием успешнойаллотрансплантации.

Исследования показали, что применение препарата для первичной профилактики у этих пациентов эффективно и безопасно. Вориконазол имеет большую эффективность в отношении грибов рода Aspergillus по сравнению с итраконазолом, обладает меньшей токсичностью, большей биодоступностью при пероральном приеме.

  • «… У ребенка острый лимфобластный лейкоз. Проводили курсы химиотерапии, после которых ослаблен, развилась грибковая инфекция в легких. Лечение очень длительное и очень дорогое. Вифенд принимали более четырех месяцев».
  • «… У дочери острый миелобластный лейкоз. Болезнь протекала тяжело и плюс осложнение — грибковое поражение легких. Принимаем ужу полгода и еще сказали столько же. Лечение очень дорогое».
  • «… У меня лимфома Ходжкина. Перенес 12 курсов химии, после провели аутотрансплантацию. По поводу развившегося аспергиллеза легких принимал этот препарат. Через 5 месяцев приема анализ на аспергиллез отрицательный».
  • «… После перенесенных курсов химиотерапии развился аспергиллёз. Принимала препарат 3 месяца до получения отрицательных анализов».
  • «… У ребенка неходжинская лимфома, прошел 3 курса лечения. Все это время принимает Вифенд».

Вифенд: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Vifend

Код ATX: J02AC03

Действующее вещество: вориконазол (voriconazole)

Производитель: Pfizer Manufacturing Deutschland, GmbH (Германия)

Способ применения Вифенда:

  • таблетки, суспензия: внутрь, рекомендованный интервал с приемом пищи – 1 час;
  • инфузионный раствор: инфузия со скоростью до 3 мг/кг/ч на протяжении 1–3 часов. Струйное введение не рекомендовано.

До начала терапии должны быть откорректированы следующие электролитные нарушения: гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия.

Терапию у взрослых пациентов необходимо начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, это позволит уже в первый день достичь адекватной плазменной концентрации активного вещества в крови. Внутривенно Вифенд вводят на протяжении как минимум 7 дней, в дальнейшем пациента переводят на пероральный прием препарата без коррекции режима дозирования.

ПОДРОБНОСТИ:   Глазные капли Индоколлир - инструкция по применению, отзывы и сколько стоят?

Рекомендованная разовая доза, которую применяют каждые 12 часов (внутривенное введение инфузионного раствора/пероральный прием при весе до 40 кг/пероральный прием при весе более 40 кг; насыщающую дозу назначают по всем показаниям, поддерживающую дозу применяют после первых 24 часов терапии, она определяется показаниями; 100 мг соответствует 2,5 мл суспензии Вифенд):

  • насыщающая доза: 6 мг на 1 кг/не рекомендовано/не рекомендовано;
  • инвазивный аспергиллез, инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp., иные инвазивные грибковые инфекции в тяжелом течении: 4 мг на 1 кг/100 мг/200 мг;
  • инвазивные грибковые инфекции у взрослых и детей от 12 лет, относящихся к группе высокого риска, «прорывные» грибковые инфекции у лихорадящих больных (с профилактической целью); кандидемия без признаков нейтропении: 3–4 мг на 1 кг/100 мг/200 мг;
  • кандидоз пищевода: не установлено/100 мг/200 мг.

В случаях недостаточной эффективности терапии поддерживающая разовая доза для перорального приема может быть увеличена: больные с весом до 40 кг – со 100 до 150 мг, с весом более 40 кг – с 200 до 300 мг.

При плохой переносимости повышенной дозы ее с шагом 50 мг уменьшают до первоначальной.

Продолжительность курса должна быть как можно более короткой. Она определяется клиническим эффектом и результатами микологических исследований. Максимальная длительность – 180 дней.

Применение Вифенда с профилактической целью у взрослых и детей нужно начинать в день трансплантации. Продолжительность курса – до 100 дней. Увеличение длительности применения препарата до 180 дней возможно только в случаях продолжения иммуносупрессивного лечения либо при развитии реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Эффективность и безопасность применения Вифенда дольше 180 дней не изучены.

Режим дозирования с профилактической целью такой же, как и с лечебной.

Вифенд: инструкция, отзывы, аналоги, цена в аптеках

При острых нарушениях печеночной функции, которые проявляются как повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), проводить коррекцию дозы не следует, однако рекомендуется контролировать показатели функции печени.

Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.

SBECD (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Описание лекарственной формы

Таблетки 50 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Pfizer» — на одной стороне и «VOR50» — на другой.

Таблетки 200 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Pfizer» — на одной стороне и «VOR200» — на другой.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: лиофилизат белого цвета.

Фармакинетика

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых
групп и больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его
метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC
(площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в
сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. При в/в
или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение
первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в
сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у
большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C
max достигаются через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме
внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC
τ снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН
желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6
л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы
составляет 58%. Вориконазол определяется в спинно-мозговой жидкости.

Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной
вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием
печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in
vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот
фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно
ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас.
Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным
метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов
с активным метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUCτ
вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола
является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме. Этот
метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект
вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой
выводится менее 2% дозы препарата. После повторного в/в и перорального применения меченого
вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно. Бóльшая
часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и в/в применения.
Терминальный Т1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме
препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т1/2
не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол. При пероральном повторном применении Cmax и AUC
τ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых
здоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτ у здоровых
пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы в
зависимости от пола не отмечалось. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст. При повторном пероральном применении Cmax и
AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у
здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτу
здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Безопасность
вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом
возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих
препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе
3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация составляла 1186 нг/мл — у детей и 1155 нг/мл 
— у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до 12
лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек. При однократном приеме вориконазола внутрь
в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и больных от
легкой (Cl креатинина — 41–60 мл/мин) до тяжелой степени (Cl креатинина —
<20 мл/мин) нарушения функции почек существенно не зависит от состояния функции почек. Связь
вориконазола с белками плазмы сходна у больных с различной степенью почечной недостаточности (см.
разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). У больных с умеренным или выраженным
нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина — ≥220 мкмоль/л или 2,5
мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — SBECD, входящего в состав
лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Рекомендации по дозированию и мониторированию
см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь
вориконазола в дозе 200 мг AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени
(Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени
не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUC
τ вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В),
получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией
печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных
тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ
применения и дозы».

ПОДРОБНОСТИ:   Индовазин мазь: инструкция по применению и показания к использованию, от чего помогает, отличие от геля

Условия хранения

: при температуре не выше 30°С, 3 года.

Лиофилизат для приготовления раствора 

для инфузий: при температуре не выше 30°С, 2 года.

Растворенный концентрат: при температуре от 2°С до 8°С , 24 часа.

Хранить препарат в недоступном для детей месте.

Температура до 25°С.

Фармадинамика

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако ее клиническое значение неизвестно.

Применение при беременности и кормлении грудью

Достаточных данных о безопасности применения

при беременности нет. В эксперименте на животных было установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию, поэтому женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода лечения Вифендом.

Вифенд не следует назначать в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск.

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск.

Женщины репродуктивного возраста при применении Вифенда® должны использовать надежные методы контрацепции.

Аналоги Вифенда

Код ATX: J02AC03

Опыт применения Вифенда у детей ограничен, что приводит к затруднению определения оптимальной схемы его применения.

Детям 2–12 лет рекомендованы следующие разовые дозы с кратностью применения каждые 12 часов (независимо от способа применения):

  • насыщающая доза (первые 24 часа): 6 мг/кг;
  • поддерживающая доза (после первых 24 часов терапии): 4 мг/кг.

Если ребенок может глотать таблетки, доза в мг/кг округляется до ближайшей, которая кратна 50 мг. Препарат назначается в виде целых таблеток. Переносимость и фармакокинетика более высоких доз у детей не изучались.

Детям 12–16 лет Вифенд назначается так же, как взрослым пациентам.

Для приготовления суспензии необходимо вскрыть флакон, добавить в него 46 мл воды (2 прилагающиеся в комплекте мерных чашки по 23 мл) и энергично встряхивать препарат на протяжении 1 минуты. Для правильной дозировки рекомендуется пользоваться мерным шприцем. Флакон с суспензией перед каждым применением следует встряхивать.

Для приготовления инфузионного раствора содержимое флакона нужно растворить в воде для инъекций объемом 19 мл. Полученный концентрат 20 мл содержит 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступал во флакон под действием вакуума, то Вифенд использовать нельзя.

Перед применением концентрат в необходимом объеме добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузий для получения раствора концентрации 0,5–5 мг/мл.

  • 0,9% или 0,45% раствор хлорида натрия;
  • сложный раствор лактата натрия;
  • 5% раствор глюкозы;
  • 5% раствор глюкозы и 0,45% или 0,9% раствор хлорида натрия;
  • 5% раствор глюкозы и сложный раствор лактата натрия;
  • 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия.

Особые указания

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Гиперчувствительность: больным с повышенной чувствительностью к другим азолам вориконазол следует назначать с осторожностью.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью (см раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1–1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в т.ч. с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторирование функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нежелательные явления со стороны почек: у тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные вероятно получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек.

Мониторирование функции почек: больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина (см раздел «Способ применения и дозы»).

Инфузионные реакции: при в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Кожные реакции: в редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительном лечении. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется постоянное мониторирование уровней фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие»).

ПОДРОБНОСТИ:   Асимметрия диаметров позвоночных артерий s d

Рифабутин (индуктор CYP450): при одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит). Одновременного назначения вориконазола и рифабутина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие»).

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вориконазол является противогрибковым лекарственным средством широкого спектра действия, который входит в группу триазолов. Его механизм действия заключается в ингибировании грибкового цитохрома Р450, что представляет собой важнейший этап биосинтеза эргостерола. Кумулирование 14α-метилстерола коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола в клеточных мембранах грибов, в чем и проявляется противогрибковая активность вориконазола.

Положительная связь между минимальными, максимальными и средними значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью Вифенда в ходе терапевтических исследований не обнаружена, также эта взаимосвязь не была предметом профилактических исследований.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ результатов вышеуказанных клинических исследований доказал наличие положительной связи между содержанием активного компонента Вифенда в плазме крови и отклонением от нормальных значений биохимических параметров функции печени, а также нарушениями со стороны органа зрения.

In vitro вориконазол характеризуется широким спектром противогрибкового действия, проявляя активность в отношении Candida spp. (в том числе достаточно устойчивые штаммы Candida albicans и Candida glabrata, а также штаммы Candida krusei, резистентные к флуконазолу). Вифенд демонстрирует фунгицидный эффект в отношении всех штаммов Aspergillus spp.

Доказано, что вориконазол является клинически эффективным (с частичным либо полным ответом) при инфекционных заболеваниях, вызванных возбудителями группы Aspergillus spp. (в том числе A. nidulans, A. flavus, A. niger, A. terreus, A. fumigatus) и Candida spp. (в том числе C. tropicalis, C. albicans, C.

Также Вифенд применялся (как с частичным, так и с полным ответом) в отдельных случаях у пациентов с грибковыми инфекциями, спровоцированными Trichosporon spp. (в том числе T. beigelii), Alternaria spp., Scopulariopsis brevicaulis, Blastomyces dermatitidis, Phialophora richardsiae, Cladosporium spp., Penicillium spp.

In vitro вориконазол демонстрирует активность в отношении клинических штаммов Histoplasma capsulatum, Acremonium spp., Cladophialophora spp., Bipolaris spp., Alternaria spp. Подавление размножения большинства штаммов наблюдалось в диапазоне концентраций вориконазола 0,05‒2 мкг/мл.

Также обнаружено, что вориконазол in vitro действует на Sporothrix spp. и Curvularia spp., однако клиническое значение данного эффекта недостаточно изучено.

Фармакокинетика

Для фармакокинетических показателей вориконазола характерна существенная межиндивидуальная вариабельность. Фармакокинетика данного вещества носит нелинейный характер вследствие насыщения его метаболизма. Увеличение дозы приводит к непропорциональному (более выраженному) увеличению площади под кривой «концентрация ‒ время» (AUCT).

Повышение суточной дозы Вифенда при приеме внутрь с 400 мг до 600 мг (разбитых на 2 приема) обуславливает увеличение AUCT примерно в 2,5 раза. При пероральном приеме вориконазола в поддерживающей дозе 200 мг (либо 100 мг у больных, масса тела которых не превышает 40 кг) воздействие препарата соответствует его воздействию при внутривенном введении в дозе 3 мг/кг.

При пероральном приеме или внутривенном введении насыщающих доз препарата равновесная концентрация вориконазола достигается в течение первых 24 часов. Если Вифенд назначают 2 раза в день в средних (но не в насыщающих) дозах, отмечается кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации регистрируются у большинства больных к 6-му дню после начала лечения.

Вориконазол быстро и практически на 100% всасывается после перорального приема, а его максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1–2 часа после приема. Биодоступность вещества при приеме внутрь равна 96%. При повторном приеме вместе с пищей, содержащей жиры в большом количестве, максимальная концентрация и AUCT уменьшаются на 34% и 24% соответственно, рН желудочного сока не влияет на всасывание вориконазола.

В среднем объем распределения препарата после достижения равновесного состояния составляет приблизительно 4,6 л/кг, что свидетельствует об активном распределении вориконазола в тканях. Степень связывания с белками плазмы крови достигает 58%. Вориконазол преодолевает гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости.

Как свидетельствуют результаты исследований in vitro, в метаболизме вориконазола принимают участие изоферменты CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19. Одну из ключевых ролей в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, обладающий выраженным генетическим полиморфизмом. Этим обуславливается снижение метаболизма вориконазола, встречающееся у 3–5% представителей негроидной и европеоидной рас и у 15–20% жителей азиатских стран.

Основным метаболитом вориконазола считается N-оксид, доля которого достигает примерно 72% от общего количества метаболитов, помеченных радиоактивной меткой и циркулирующих в плазме крови. Для данного метаболита характерна незначительная противогрибковая активность, поэтому его вклад в терапевтический эффект вориконазола минимален.

Экскреция вориконазола осуществляется в виде метаболитов, образующихся в результате биотрансформации в печени. Менее 2% от поступившей в организм дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

После многократного перорального приема или внутривенного введения вориконазола в моче определяется примерно 83% и 80% дозы лекарственного средства соответственно. При этом как после приема внутрь, так и после внутривенного введения большая часть общей дозы (более 94%) выводится на протяжении первых 96 часов.

Период полувыведения препарата определяется величиной дозы и равен примерно 6 часам при пероральном приеме Вифенда в дозе 200 мг. Поскольку фармакокинетика вориконазола является нелинейной, предсказать по величине периода полувыведения кумуляцию или особенности экскреции действующего вещества не представляется возможным.

При многократном пероральном приеме лекарственного средства максимальная концентрация и AUCT у здоровых молодых женщин оказались выше на 83% и 113% соответственно, чем у здоровых молодых пациентов мужского пола (возраст варьировался от 18 до 45 лет). Клинически значимые отличия максимальной концентрации и AUCT у здоровых женщин и мужчин преклонного возраста (старше 65 лет) не были обнаружены.

Равновесная концентрация действующего вещества Вифенда в плазме крови у пациенток женского пола была на 91% и 100% выше, чем у пациентов мужского пола после приема вориконазола в виде суспензии или таблеток соответственно. Необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует. Содержание вориконазола в плазме крови у женщин и мужчин практически идентично.

При многократном приеме таблеток Вифенд внутрь максимальная концентрация и AUCT у здоровых мужчин преклонного возраста (65 лет и старше) на 61% и 86% превышали данные показатели, характерные для здоровых молодых мужчин возрастом от 18 до 45 лет. Отличия в величинах максимальной концентрации и AUCT у здоровых молодых женщин (возраст от 18 до 45 лет) и здоровых женщин преклонного возраста (65 лет и старше) не являются клинически значимыми.

Профиль безопасности вориконазола у пожилых и молодых больных не имеет существенных отличий. Коррекция дозы Вифенда в зависимости от возраста пациента не требуется.

При применении вориконазола у детей наблюдается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у пациентов взрослого возраста. При сравнении взрослой и детской популяций было обнаружено, что вероятная AUCT у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг оказалась сопоставима с данным показателем у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг.

После введения детям поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг 2 раза в день предполагаемая общая концентрация также приближалась к таковой у взрослых после введения препарата в поддерживающей дозе 3 мг/кг и 4 мг/кг 2 раза в день. При внутривенном введении вориконазола в дозе 8 мг/кг его концентрация в 2 раза превышала таковую при пероральном приеме препарата в дозе 9 мг/кг.

Полученные результаты подтверждают более высокую элиминацию препарата у детей по сравнению с взрослыми, что объясняется большим соотношением массы печени и общей массы тела.

У подростков содержание вориконазола в плазме крови преимущественно аналогично данному показателю у взрослых пациентов. Однако у некоторых подростков, имевших низкую массу тела, были зарегистрированы меньшие по сравнению с взрослыми значения концентрации действующего вещества Вифенда в плазме крови, которые оказались ближе к значениям данного показателя у детей.

Adblock detector